陈 超1 郭代红1# 薛万国2刘东杰3 刘皈阳4朱 曼1徐元杰1

(1 解放军总医院药品保障中心/解放军药品不良反应监测中心，北京，100853;2 解放军总医院信息情报所，北京，100853;3康联达软件有限公司，北京，100097;4解放军第一附属医院药剂药理科，北京，100037)

摘要：目的 探索计算机辅助筛查药品不良事件和评估预警技术，旨在弥补现行自发报告模式的不足，改善“被动监测”现状，使“实时监测”和“预防为主”的药品风险控制策略成为可能。方法 依托运行良好的军卫1号医院信息系统，采用触发器技术原理，设计开发住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统,并以临床药师人工评估结果为对照，论证系统监测效果。结果 完成了药物相关性血小板减少、贫血、肝损害、肾损害4个事件的自动识别规则设计，建立了集自动监测、用药审查、辅助评估、特征分析、高危筛选为一体的关键技术路线，开发了配套软件系统，并对接医院自发报告监测管理系统，效果验证阳性预测值达69.4%。结论 本研究建立了医疗机构药品不良事件“主动监测”与“自愿报告”的联动工具型平台，为药品安全性监测工作的开展提供一种新的思路和实用性的技术工具。

关键词：药品不良反应、主动监测、重点监测、计算机辅助筛查与评估、临床药师

作者简介：陈超, 女,硕士，解放军总医院临床药学室，主管药师, 010-66937146。

通讯作者：郭代红，女,硕士，主任药师, 硕士生导师，临床药学与药事管理。guodh301@163.com

我国药品不良反应(ADR)监测主要采用的是自愿报告系统, 有数据显示我国 80%的ADR 报告来自医疗机构, 可见医疗机构作为药品使用环节的主要构成部分已成为药品安全事件防范、发现与处置的关键控制点, 其数据源的质量将直接影响到 ADR 信号的产生和药物警戒水平[1]。然而，随着2011年新版《药品不良反应报告和监测管理办法》的发布，我国药品安全风险监管重心已由信息采集转向技术评估转移，其中“重点监测”作为法规性文件的新增章节对该项工作的深入开展提出了要求，促使医疗机构的监测现状面临诸多挑战，所以亟需探索和建立新的监测技术方法，利用计算机辅助筛查与评估药品不良事件(ADE)的自动监测和辅助评估技术可成为解决上述问题的有效手段。

本研究基于良好的医院信息系统运行环境，设计开发了住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统(已获得国家版权局软件著作权)，旨在为药品安全性监测工作的开展提供一种新的思路和实用性的技术工具，在节省监测资源和提高监测效率的同时，使“实时监测”和“预防为主”的控制策略成为可能。

1 设计思路

1.1建立自动识别、评估警示、高危筛选、自订制改进为一体的整体构架

通过模拟人工智能，建立逻辑算法，实现计算机辅助筛查-自动识别重点事件，诊断标准不代表监测方案，不良事件的鉴别诊断也通常没有“金标准”，所以系统的技术方案设计根据实际使用效果预留了自订制灵活改进的空间。

1.2 自动监测基本理论的选择

触发器型药品不良反应自动识别是目前国外研究较多的一类系统，且通过HIS(Hospital Information System，医院信息系统)数据集成条件较为成熟，应该优先考虑;而自然语言提取型自动识别技术条件尚不成熟，我国医学语言编码处理程序尚待突破;文本信息关键词法自动识别不但取决于不良反应术语与病历记录的匹配和对照，而且大部分以特异性不高的临床症状作为主要识别条件，可考虑后期开发。

1.3重点监测事件的选择

优先选择4个重要医学事件“血小板减少”、“贫血”、“肝损伤”、“肾损伤”为切入点，其主要特点是：①具有代表意义、临床发生率较高、严重程度与预后密切相关;②实验室检查结果比较稳定，特异性指标相对明确;③具有前期人工监测预试验基础[2-5]。

2 系统功能

2.1主动监测后台伺服程序

主动监测后台伺服程序是一个运行在数据库服务器上的软件，该软件时刻运行，接受管理员通过【自动监测】模块下达的计划指令，为避免数据调取对医院信息系统主服务器的影响，设定在凌晨启动，从HIS数据库中提取数据并按预定规则进行计算处理，最后将结果写入到【审查评估】ADR数据库中。次日工作时间，临床药师或专业人员即可读取报警结果，进行相应评估处置。

2.2自动监测模块

自动监测模块用来给后台伺服程序下达指令，监测方式分为两种：实时监测和回顾分析。回顾分析需要设定监测时段，实时监测设定监测开始时间与监测结束时间，并选择相关参数，保存后该监测计划将作为指令转交后台伺服程序执行(图1)。

2.3 审查评估模块

审查评估是提供给临床药师或专业人员的辅助决策工具。自动监测结果可按类别分层列表，如评价状态、审查状态、报警状态，由药师选择优先顺序评估，点击列表条目，可生成个案评估表。个案评估表尽可能详细直观地显示了患者信息、病生理状态、医嘱情况、敏感指标变异、不良反应信息、关联性评价因素列项等。此表中多项指标和列项系统能够自动测算与标记，辅助专业人员结合患者病历文本信息或临床症状快速评价。

2.4 特征分析模块

特征分析模块是对评价后的大量病历进行统计分析，获得发生特征，可针对某个或几个同类监测计划进行，系统将自动计算阳性病例、阴性病例、发生率、严重程度、危险因素，这些特征性数据有助于明确认知不良事件的发生规律，提示临床应重点关注的风险人群、可介入的预防时机等。

2.5 风险警示模块

风险警示模块分为【干预提示】和【监测报告】两部分。前者是针对与实时监测计划产生的“报警”和“审查”异常病历进行干预处置，可逐一列出“风险点”和“警示原因”，由专业人员查访患者或查阅详细信息后判断是否干预，如不干预，需根据患者实际情况注明理由(有强适应证、透析治疗等)，如干预，需记录干预意见(图2)。后者是针对回顾性研究，如病例对照、横断面研究的警示报告模版。

2.6 高危筛选模块

本模块设置了目标药物群-不良事件群的组合监测筛查，可针对院内专科高频用药、常用药物组合或特殊使用、限制使用类药物进行重点监测和评估，暴露医院不良事件发生较高的药品品种、临床科室、患病人群、药物治疗组合，给医院加强高风险药品管理提供警示参考。

2.7 智库维护模块

该模块是本系统的核心字典库，包括：血小板、血红蛋白、肾功能、肝功能，在【不良事件配置器】模块下对不同时间进行详细的参数配置，设置触发条件、分级定义等。此外，该模块还包括了药品基础信息、编码对照、安全用药审查智库、权限管理等基础信息模块。【安全用药智库】审查智库是底层规则数据库，即整个用药审查的规则库，经过药学专业人员解读，翻译记录成计算机能够识别的各类规则，从而实现审查。

3 系统特点

3.1 自动监测结果的辅助快速评估

就ADR自动监测的触发器原理而言，本身较易实施，自动识别的关键在于规则算法，监测效能是否高，但识别信号仅是第一步的基础性工作。第二步是确认、评价和干预信号，系统可帮助专业人员快速评估、有效分析、干预警示。本研究后期经临床药师效果论证显示，报警结果阳性预测值为69.4%，与国外相关研究0.9%～64%的论证效果相比[6]，已达到了较高水平。此外，依据ADE重点监测事件的因果判定的原则，综合考虑临床实际的混杂因素，从细节上设计了辅助决策个案评价表。如考虑到“感染”“手术”均可能是“血小板减少”的诱发因素;自动提示患者异常病生理状态;自动审查用药问题;自动标记可疑并用药品;自动计算不良事件特征，帮助专业人员快速评估病例，在系统效果测试中，获得临床药师特别好评。

3.2 基于临床特征的安全用药审查自订制

在评估药品不良事件之前，应该首先考虑其是否存在用药问题而增加了风险的发生。目前一些大型合理用药审查系统已逐步深入临床应用,在国内以合理用药监测系统(Prescription Automatic Screening System，PASS)为主[7-9],国外则以医师处方录入一用药决策支持系统(Computerized Physician Order Entry-Clinical Decision Support System，CPOE-CDSS)为主[10-11]。研究发现两者可一定程度上减少用药错误,然而效用有限，因此类系统主要是“药物-药物”审查模式,导致一定量的警示信息与实际临床情况不符,从而普遍存在警示疲劳问题[12]。此外，大型审查系统通常更新维护不及时，缺乏顺应本地调节使用的灵活性和延展性。

本研究的安全用药审查智库是在已有合理用药支持系统运行、PIVAS(pharmacy intravenous admixture service，静脉用药集中调配中心)审核、自动化调剂的医院数字化平台基础上，开发能够自由定制、本地维护和实时更新的审查规则基础数据库。此库可由本单位药学专业技术人员结合临床实际，以“患者-药物”为审查模式，对本单位使用的药品品种说明书、专业工具书、共识、指南进行再细化翻译。

3.3 评价风险特征与未知因素以提高“可预防性”

通常评价药品的风险，要考虑其不良事件发生的严重性、发生率、持续时间、靶人群等。本系统可以通过特征分析提供发生率、严重程度、不良反应的发生特征，提供路径分析增加风险的药物组合，危险因素、这些基本都是在上市前研究未明确的因素，而通过该系统对实际用药人群的“真实世界研究”，有助于从“不可预防”转为“可认知”、“可预防”。

3.4 与医院自发报告系统对接形成联动监测模式

药品不良事件主动监测与评估警示系统为医院开展重点监测提供了工具支持，与医院药品不良反应自发报告系统[5](已在86家医院使用的“军队ADR监测管理系统-医院端”)无缝对接，可直接将主动监测评价为阳性的结果导入ADR自发报告数据库来进一步筛选信号，也可将自发报告库筛选的信号导入主动监测系统进行评估验证，获得药品风险实际发生率和群体特征。借此平台在医院内部形成常规防控与重点监测相结合的联动模式。

4 系统应用价值

目前国内将计算机应用于ADR监测领域的研究，主要集中在对ADR自发报告数据库的信号检出，而对于结合医院HIS的ADR自动监测和评估预警技术的研究尚处于探索阶段。虽然一些发达国家在该领域的研究已较为深入[13-14]，但尚无可套用的系统成品，且不同国家和医院间HIS系统结构也存在较大差异，标准不同，用药习惯不同，所以需要结合我国实际制定监测开发方案和配套工具。近年来，随着我国医院信息系统的建立和发展，患者的检查和诊疗过程已经逐步电子化，为计算机技术监测ADR提供了必备条件。

本研究所研发的系统实现了药品不良事件的自动识别和辅助评估，设计了自订制安全用药审查的规则库，提供了药品风险特征及未知因素的数据分析控点，并可与前期开发的医院ADR自发报告管理系统对接，从而建立医疗机构药品不良事件主动监测与被动监测的联动工具型平台。系统效果验证表明可有效节省人力、时间、经费等监测资源的投入，扩大监测范围，提高监测效率，并可实现ADE实时监控与处置，除检测信号外，还有助于评价信号，并开展流行病学论证研究，具有良好的应用前景。

参考文献：

[1]陈超,郭代红,刘皈阳,等.医疗机构药品不良反应监测的优化实践[J].中国药物警戒,2010,7(3):164-168.

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