生物仿制药大门已经大开？

2015年06月01日

2009年美国国会通过“生物制品价格竞争和创新法案“《Biologics Price Competition andInnovation Act (BPCIA)》，订立了生物仿制药上市的简化程序，希望通过竞争来降低生物药的价格。直至到2015年3月，美国FDA才批准了美国有史以来第一个真正意义上的生物仿制药Zarxio(通用名：filgrastim-sndz)上市。

Zarxio由诺华旗下的山多士(Sandoz)公司开发，是安进公司Neupogen(非格司亭)的生物仿制药。Neupogen最早在1991年获得FDA批准用于治疗5种情况的中性粒细胞减少(接受骨髓抑制剂化疗的、接受诱导或巩固化疗的急性髓性白血病、接受骨髓移植的癌症患者、接受自体外周血干细胞采集和治疗的患者、以及患有严重的慢性粒细胞减少的患者)。

大多数重磅炸弹级生物药物已经上市至少12年，因此近些年专利将陆续到期，这些重磅炸弹级生物药物良好的市场业绩是生物仿制药公司盯上他们的主要原因。例如，Apotex 联手Intas制药公司联合开发了安进公司培非斯亭(Neulasta)的一种生物仿药，并于2014年12月提交申请;Hospira公司已经开发出一种重组人α促红细胞生成素的生物仿制药(安进公司专利药商品名为Epogen，杨森公司专利药商品名为Procrit)，并于2014年12月提交申请。山德士正致力研发重组人α促红细胞生成素的生物仿制药。

由于大批抗体药物将要过期，因此抗体生物仿制公司对即将到来的抗体药物的“专利悬崖”特别感兴趣(见表1)。除了专利即将到期的英夫利昔单抗，AbbVie公司的阿达木单抗(修美乐)将于2016年专利到期，许多公司包括安进，山德士和印度Zydus Cadila公司在内已经开始研发各自的生物仿制药，其中印度Zydus Cadila公司已经在印度推出了阿达木单抗仿制药Exemptia。基因泰克的贝伐单抗(阿瓦斯汀)可能在2019年专利过期，安进和Biocad已经在研发相应的生物仿制药。基因泰克的乳腺癌治疗药物曲妥珠单抗(赫赛汀)也可能于2019年专利过期，安进，Actavis和Synthon三家公司共同开发生物仿制药，分别为Biocad、Hospira、Celltrion。

表1 即将过期的抗体类生物药物以及相关的生物仿制药研发情况

随着诺华生物仿制药Zarxio的上市，是否意味着在美国生物仿制药的大门已经打开，生物仿制药迎来了发展的春天呢?生物仿制药进入美国市场前必须解决三个主要问题—监管排他期、生物等效性的管理原则和专利排他期。BPCIA明确了生物仿制药参比产品的监管排他期，规定美国FDA在参比产品上市至少12年后才可以批准生物仿制药上市。同时BPCIA还规定生物仿制药需要具备生物等效性，美国FDA对生物等效性的评估是基于“生物仿制药分析研究所得数据、动物实验、一项临床研究或多项临床研究数据，包括免疫原性评估和药物动力学和药效学评估数据”。然而即使一个生物仿制药可以满足BPCIA的前两项要求，它可能面临着专利侵权诉讼的问题，专利侵权诉讼可能来自参比产品提供厂家或第三方厂家。

例如，尽管山德士的filgrastim-sndz被美国FDA批准为安进公司Neupogen(非格司亭)的生物仿制药，但是安进公司宣称Neupogen(非格司亭)有至少一个专利对它进行保护，在这两家公司专利纠纷解决前可以阻止山德士的生物仿制药进入市场(该专利将于2016年12月到期)。同样，Celltrion公司希望获得杨森(Janssen)公司英夫利昔单抗(Remicade)生物仿制药的上市批准，但杨森宣称Celltrion的生物仿制药侵犯了其公司的6个专利(专利分别2015、2016、2018、2022、2023和2027年过期)。虽然BPCIA给出了解决专利纠纷的框架，但是迄今为止的所有专利侵权诉讼均源于生物仿制药申请人试图绕过BPCIA规定的复杂的信息交换和谈判过程，并试图回避披露生产研发过程中机密的要求。

随着专利诉讼数量的增加，美国专利商标局面临着越来越多的专利挑战。生物仿制药竞争者如果认为现有生物药的专利并不具备新颖性和创造性，可以利用双方复审程序(Inter Partes Review，IPR)提出专利无效的诉讼程序。生物仿制药企业可以利用双方复审程序(Inter Partes Review，IPR)对专利药的核心专利和相关的同族“改善”或“选择”专利提出无效诉讼，如果能成功生物仿制药能更早的进入市场。由于核心专利申请时间最早因此专利过期最早，且核心专利有可能覆盖了可以仿制的多个药品，因此任何一家生物仿制药公司都有动机去挑战核心专利使其无效。一般来说生物仿制药开发最深入、前期投入最多的公司利用双方复审程序(Inter Partes Review，IPR)进行无效诉讼的可能性最大，而那些处于仿制早期的公司将采取观望策略等待专利布局清晰之后，选择合适的切入点投入大量资金研发自身的产品。

因此，生物仿制药想顺利上市，需要克服监管排他期、生物等效性和专利排他期的各种相关问题，因此审批上市之路并不平坦。