【慧聪制药工业网】 如果说，Hospira公司开发的Remicade(类克，英夫利昔单抗，强生原研)生物类似药2013年欧洲获批并于2014年上市，对生物类似药行业有标志性意义;那么，今年3月美国批准第一个生物类似药诺华Sandoz的Zarxio(安进Neupogen仿制药)，并于9月在美国正式上市，对全球制药行业而言则意味着一个重要拐点就此隐现。

到目前为止，由于大量小分子化学药顺利上市，制药行业已然进入专利悬崖时代。而生物原研药，由于缺少相应的或者合适的审批指南，短期之内销售额不会有过大的波动。

哪些门槛?

生物类似药(Biosimilar)，又译为“生物仿制药”，其定义在不同国家间有所差异。美国(FDA)相关指南规定，生物类似药和原研药品之间应该无临床意义的差异;欧洲药品管理局(EMA)规定二者应该本质上是相同的生物物质。在中国，生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

由于生物类似药可以更好地满足公众对生物治疗产品的需求，有助于提高生物药的可及性和降低价格，许多国家都十分重视生物类似药的研发和管理工作，全球已有20余个国家或组织制定了生物类似药相关指南。

通常来说，原创的小分子化学药品上市前需要经过非常全面、系统的有效性和安全性临床试验，仿制药则可以免去这个复杂的过程，上市前只需显示与原创产品具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面最多按法规常规要求进行人体生物等效性研究即可。

然而，生物类似药却仅仅包含生物药的有效成分，目前各国的注册技术要求和程序存在明显差异。主要原因是生物药分子量较大且结构复杂，需要通过生物过程工程(即Bioprocessengineering)，经过细胞生物反应器培养以及随后的过滤、纯化、病毒灭活/去除、超滤浓缩和罐装制剂等复杂的工艺步骤制备而来，难以完全复制。同时，由于现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，生物药进行“仿制”时需与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。因此，生物类似药的开发的门槛远远高于化学药，也需要更资深的技术经验以及庞大的资金支持。

孰得孰失?

那么到现在为止，发生了什么呢?

随着生物类似药的上市，必然会有一大批相关者受益。以美国为例，政府、私人支付机构、患者和纳税人将在生物仿制药大潮时代受益匪浅。

据美国国会预算办公室估计，2013～2020年，由于《生物制品价格竞争和创新法案》(《BiologicsPriceCompetitionandInnovationAct(BPCIA)》)的实施，大约会给美国政府节约250亿美元的费用。这也意味着，未来10年，美国将有潜在450亿美元的巨额储蓄。假如其中有一半属于私人支付者，那么政府层面大约可节省200亿～250亿美元。支付成本的降低可以转换成更有竞争力的奖金，从而大大惠及美国公民。并且，更低的医疗保险和医疗补助费用支出意味着税务费用可以被用来支持其他发展项目或福利用途。

然而，一些国际知名大药企，包括艾伯维、罗氏和辉瑞等，会随着市场形势的变化受到不同程度的影响。

据不完全统计，仅仅针对艾伯维的修美乐(Humira，阿达木单抗，adalimumab)，就已经有11个生物类似药在研。修美乐为抗人肿瘤坏死因子(TNF)的人源化单克隆抗体，是人单克隆D2E7重链和轻链经二硫键结合的二聚物，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。截至目前，修美乐获FDA批准的适应症达8个之多。修美乐最早由英国CambridgeAntibodyTechnology(CAT)与美国雅培公司联合研制，2003年1月首次在美国上市，美国专利将在2016年过期。修美乐作为艾伯维的明星产品，是全球第一个获批的抗肿瘤坏死因子(TNF-α)药物，去年全球销售额高达106亿美元，位列榜首。

强生：Remicade重压当头

强生制药的主打生物药品是Remicade，一种治疗炎症的单克隆抗体药物，主要用于治疗类风湿性关节炎和克罗恩氏病，其2013年全球销售额达84亿美元。

Remicade专利保护在2018年到期，目前收入大多数来自美国市场。Hospira公司的Remicade生物类似药已经在欧洲获批上市，由Celltrion司负责推广。

到目前为止，强生尚面临相对较小风险。然而，强生最终必然要面对来自在研生物类似药产品的竞争。

Celltrion公司已经向FDA最新开辟的仿制药申请通道提交申请，希望获得授权在美国销售Remicade的生物类似药，目前正在等待FDA的答复。乐观估计，明年该生物类似药可能登陆美国市场。此外，今年2月，Hospira公司被辉瑞正式纳入麾下，对强生也是一种压力。

预计到2019年，Remicade的销售额会降到目前的一半。除了Remicade，强生子公司JanssenBiotech还在开发其他生物制品，比如Simponi和Stelara，项目进展顺利，可以一定程度上抵消公司销售额的下降。预计Simponi和Stelara合计销售额到2020年会突破40亿美元，二者因在专利保护期内，可免受仿制品冲击。默沙东：继续养尊处优

默沙东(Merck&Co)的生物药产品销售额目前不算大，所以在生物仿制药竞争中风险更小。然而情况正有所变化，因为默沙东已经开始大力在生物药投入研发经费，以提高自己在生物药领域的市场份额。

默沙东拥有Remicade在欧洲的市场推广权利。由于Remicade的生物类似药已在欧洲上市，预计销售额会受到明显影响。推测Remicade的销售额会从2014年的23亿美元缩减到2019年的12亿美元。同时，要意识到默沙东超级重磅炸弹药物Keytruda最近才上市，并将有多年的专利保护。

同时，公司正在与合作伙伴三星集团旗下生物药公司三星Bioepis合作联手开发生物类似药。目前，双方合作开发的生物类似药涵盖免疫学、肿瘤学和糖尿病，已有5个生物仿制药处于Ⅲ期临床，分别为：SB2(Remicade，类克)、SB3(Herceptin，赫赛汀)、SB4(Enbrel，恩利)、SB5(Humira，修美乐)、MK-1293(Lantus，来得时)的仿制品。双方计划在2015～2016年间提交这5种生物仿制药的上市申请。

根据协议，默沙东将负责特定国家的销售，三星Bioepis负责研发及生产。默沙东拥有Humira和Remicade生物仿制药除欧洲、俄国、土耳其以外市场的权利，并拥有Enbrel生物仿制药除美国、欧洲、日本以外市场的权利，以及Lantus和Herceptin生物仿制药的全球权利。预计这些可以抵消Remicade销售额下降的影响。

目前默沙东应该没有销售下滑的风险。相反，或许还会有令人满意的增长。

BMS：风险在两三年后

2014年，百时美施贵宝(BMS)超过30%的销售额(大约52亿美元)来自生物药。主要包括其肿瘤和免疫治疗药物如Yervoy、Opdivo、Erbitux等。Opdivo和Yervoy均属于肿瘤免疫疗法。癌症免疫疗法是目前全球制药领域最火热的领域之一，各大公司纷纷通过自主研发或者并购、合作抢占该市场。

Yervoy(Ipilimumab)是能有效阻滞细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的单克隆抗体。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。Yervoy的作用机制可能是帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。FDA于2011年3月25日批准Yervoy用于治疗晚期黑色素瘤。

Opdivo能够结合至活化T细胞上表达的免疫检查点受体PD-L1。继今年4月一线治疗黑色素瘤获得巨大成功之后，BMS公司备受业界关注的免疫组合疗法“Opdivo+Yervoy”在一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)方面也获得了初步成功，预计不久的将来会有更出色的数据。

而尽管以上药物目前都在专利保护期内，但未来2～3年BMS公司还是有23亿美元的销售额面临生物仿制药的竞争。

罗氏：组合疗法奋力抗争

罗氏(Roche)公司超过60%的销售额来自生物药。很明显，在未来几年，由于专利过期和生物仿制药的上市，罗氏会面临较大风险。

目前预测，生物仿制药的定价会是原研药的6～7折。罗氏可以通过加大组合疗法的投资以提防主要产品(Rituxan和Herceptin)的销售下滑。通过组合疗法，罗氏可能会使新药的成本价格降低，从而在生物类似药面前依然保持良好的竞争力。

不过，生物类似药未来的影响力有可能被低估，因为逐步升温的竞争会使价格越来越低。实际上，有些竞争者甚至直接将生物类似药的价格降低到原研药30%。

如前文所述，目前艾伯维的修美乐面临11家竞争对手，并且将要在2016年在美国专利过期。如果未来几年其中几家的产品顺利上市，那么生物类似药的价格会更低。如果折扣达到60%～70%，罗氏将从2021年开始每年损失50亿美元。

辉瑞：蓄势待发，未雨绸缪

辉瑞(Pfizer)目前有若干生物药在Ⅱ期和Ⅲ期试验阶段。Ⅲ期的状态更有趣，因为pfizer正在开发Remicade、Rituxan和Herceptin的仿制药。这三个药物都是目前全球畅销的重磅炸弹。强生的Remicade在2014年带来了66.6亿美元的销售额，赫赛汀(Herceptin)销售额将近69亿美元，Rituxan超过75.4亿美元。如果顺利获批，辉瑞可能快速进入这个超过115亿美元的巨大市场。这是基于生物仿制药是原研药定价70%的假设。

如果辉瑞的生物仿制药终成正果，预测将给辉瑞带来50亿美元的销售额。当然，这一目标需要良好的执行来配合。不过，全球生物仿制药市场或许能在2020年突破200亿美元。

辉瑞今年收购了全球最主要的注射药品与注射类医疗器械的生产企业之一Hospira，无疑是最受关注的。除了欧洲获批上市的Remicade生物仿制药，Hospira公司还与Celltrion公司合作构建拥有11个新产品的生物仿制药研发线。这将为企业带来持久的滚滚财源，也将为辉瑞实现在生物仿制药领域快速发展的目标提速。

不过，根据反垄断法，欧盟委员会称辉瑞同意出售其在欧洲对Remicade生物仿制药的所有权，但将在其他地区保持所有权。其他将被剥离的药品还包括抗真菌药物伏立康唑在欧洲的所有权，化疗药卡铂、阿糖胞苷、表柔比星和伊立替康，以及抗生素万古霉素在一些国家的所有权等。

至此，不得不承认，辉瑞通过自己积累和外部收购实现了弯道超车，已经是全球生物仿制药市场中的一个庞大“玩家”，未来如何发展我们拭目以待。

另外，9月11日，辉瑞宣布其全球生物技术中心将落户浙江杭州的东部高新产业园。该中心是集研发与生产于一体的本土化生物药综合基地，也将成为跨国药企在中国建立的第一个生物药研发和生产中心。至于辉瑞是否会选择在该中心研发或生产生物类似药还不得而知，但至少表明该制药巨头对中国生物药产业化环境(包括政策、人才、技术等方面)的信心。

http://www.pharmacy.hc360.com2015年10月16日来源：医药网