头孢曲松(ceftriaxone)属于第三代头孢菌素类抗生素药物，以广谱、高效和耐酶而闻名。其临床应用广泛，可多用于多种敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染的预防等。头孢类药物的说明书中没有用药前做皮内注射试验(皮肤测试，简称皮试)的要求，然而2013年头孢曲松对其说明书进行了修订，增加了皮试的要求，但并不是因为头孢曲松的过敏反应大大超过了同类头孢菌素。由此带来疑问：为何所有三代头孢药物中单独要求头孢曲松在说明书中增加一项皮肤测试?更为有趣的是，今年7月，最新版头孢曲松(罗氏芬)产品说明书中，已取消使用前需做皮试的要求。如今最新版说明书中仅要求：对于有过敏史特别是对药物过敏史的患者应谨慎使用本品，有青霉素过敏性休克者不宜用头孢菌素类药物。

迄今为止，头孢曲松的皮试要求从无到有，最后又从有到无，这里面发生了什么?有哪些深层原因?是头孢曲松的产品质量标准提高了，还是其安全风险意识改变了?本文笔者结合头孢曲松的特点和不良反应做一推测。

头孢的过敏学测试

头孢曲松最早于1982年在瑞士上市，随后应用的数十年间均未要求皮试。此次我国说明书中的头孢曲松要求皮试，也是在我国原来的说明书里进行修订并增加的。由于头孢曲松曾是全球销售量最大的注射用抗生素之一，其先前的大量临床应用中均未采取皮肤测试，如今多数医疗机构在使用头孢曲松时，仍旧没有先行进行皮肤学测试，但其过敏反应的发生率并未明显超出其它同类抗生素。

过敏反应是药品最常见的不良反应，由特定的免疫学机制产生。如今过敏反应已能得到确定的诊断，可以使用确定的标准化药物进行过敏原测试。皮试是通过注射0.02～0.05ml的半抗原至皮内，使皮内升起一个小气泡进行免疫标记，一般在人体前臂的皮肤区域进行。皮试要求特别谨慎，通常使用稀释1000倍的药剂，病人可能经历严重或危及生命的过敏性反应等。因此，皮试应在受控的条件下执行，这对预防过敏不良反应具有十分积极的意义，如发生问题可以迅速进行救治。

皮试存在实际困难

药物的过敏学皮肤测试通常只在少数病人中有意义，并且往往阳性结果也并不能直接预测后续输液中是否会一定发生过敏反应。也就是说，当前没有足够的证据表明头孢曲松的皮试阳性或阴性结果能直接预测后续的过敏反应。因此，头孢曲松的皮试只能是在一定程度上使患者尽最大可能避免这类过敏反应的发生。对于头孢曲松的过敏学皮肤测试的可靠性来说，头孢曲松钠的预测性仍然很差。国外一项对1421名患者术前头孢菌素的皮肤测试研究显示，其中4例病人皮试阴性，但后续给药仍旧发生过敏反应。其中，一项研究发现头孢曲松皮试结果的阳性预测准确度为0%。因此，该研究结果推论常规的皮试对头孢曲松是毫无意义的，其皮试结果的敏感性极其低下。

目前对头孢曲松皮试仍然存在学术争论，国内有关头孢曲松皮试液浓度的意见也不统一，且头孢曲松皮试液配制方法在经典教科书和2010版药典中均无记载。如我国青霉素应用之前，就有与之匹配的专用青霉素皮试液进行专门测试，极大地改善了青霉素临床应用的便捷性和准确性。由于头孢曲松的皮试液浓度及配制方法不统一，高过敏体质者在使用头孢曲松之前要求用其拟用品做皮试。一方面，使用头孢曲松拟用品测试，药物必须先行开封再进行测试，其所耗费的药品费用将最终由患者承担。这不仅增加了患者的医疗负担，还增加了药品开封后的污染风险。另一方面，如使用青霉素G作为头孢曲松皮试的替代品，其往往不能有效检测出所有头孢菌素类抗生素有特异免疫反应性的个体，存在皮试无效、个体遗漏等问题。

头孢曲松的风险警示

与此同时，头孢曲松的不良反应事件频发。2014年美国著名儿科学杂志《儿科学》发表了一篇研究论文指出头孢曲松可能具有导致儿童肾功能衰竭的风险。其实早在2007年，我国CFDA根据头孢曲松钠与含钙溶液同时使用时产生的安全性不良事件信息发现，配伍使用头孢曲松钠与含钙溶液发生不良事件并导致死亡的病例中，所有病例均为新生儿或婴儿。为保证头孢曲松钠的安全使用，国家药监部门决定对该药品说明书进行修订，为头孢曲松钠制剂说明书增加黑框警示语：“头孢曲松与含钙剂或含钙产品合并用药有可能导致致死性结局的不良事件。”另有研究表明，头孢曲松即使在治疗剂量的范围之内，也可能导致包括假性胆、膀胱和肾结石。头孢曲松可以与肾小管细胞中的钙离子结合并形成晶体，这可能导致急性肾功能衰竭。再者，在使用头孢曲松的病人中观察到免疫介导的溶血性贫血。在成年人和儿童治疗中都有严重溶血性贫血并且包括多例死亡病例报道。另外，国内相关研究显示头孢曲松仅单纯皮试就可以导致过敏性休克甚至死亡，其用药风险尤其高。

皮试可规避法律风险

就当前的医学实践而言，头孢曲松与其他类头孢的过敏率相似，其做皮试实无必要。但是，由于现在头孢曲松的说明书已经加入了皮试的要求，而大部分医疗机构在实际操作中均省略了这一步骤，一旦发生药物相关的不良反应风险，未采取皮试的医疗机构就首当其冲。因为根据我国的法律要求，由于医疗机构先前存在对头孢曲松“未做要求的皮肤学测试”的过错行为，其最后的责任风险可能主要由医疗机构承担。换句话说，药品生产企业可能就以此规避头孢曲松药物不良反应的大部分法律风险，尤其是在头孢曲松不断爆出存在多种不良反应风险的大环境之下。

结语：

对于头孢曲松而言，其主要风险仍旧是容易发生钙结晶并导致肾衰竭，而不是与同类头孢菌素发生率相似的过敏反应。值得指出的是，青霉素在发达国家早已不需要进行皮试，但在我国青霉素及青霉素相关制剂均需要通过皮试检验。其主要原因是青霉素的过敏原因已经清楚，主要由生产中的杂质所致。国外生产技术提升后，其中的杂质已经不存在，因此没有必要再进行皮肤测试。而我国由于青霉素生产工艺与技术水平的原因，仍旧需要进行皮试。

综上所述，笔者推测头孢曲松增加皮试是否是为规避头孢曲松的不良反应风险而避重就轻?而就头孢曲松而言，其添加皮肤测试的说明书内容一定程度上转嫁了风险，但是其医疗机构中的销量也受到了显著影响。这次说明书的重新修订可能是其对风险的再次评估做出的决定，以挽回其销量上的颓势。

www.PharmNet.com.cn　2015-10-22　医药经济报