华润医疗北京市健宫医院　　高茜倩

近日，国内首位CAR-T（chimeric antigen receptor T cell,CAR-T细胞）疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）治疗的癌症患者症状完全缓解出院，随即，“120万元一针的抗癌药”在各大媒体上也被广泛刷屏。2012年，Emily　Whitehead成为全球第一个接受CAR－T细胞免疫疗法治疗的患者，并且此后连续6年癌症未复发。为此，她当选2017年《自然》杂志封面人物。

那么，“神秘”的CAR－T疗法究竟是怎样的一种疗法呢？又是如何发挥抗癌作用的呢？别急，下面我们共同来看一下。

恶性肿瘤治愈率低、病死率高。传统治疗手段包括手术、化疗、放疗、生物治疗、中医药治疗等，但通常存在“杀敌一千，自损八百”的缺点。而且，一旦肿瘤发生转移，后续的治疗选择就会受到很多限制。不过，随着近些年在肿瘤生物学和免疫学方面的研究和进步，免疫疗法正在成为癌症治疗新方法。

一、什么是CAR－T疗法

CAR－T疗法是通过基因修饰技术，利用T细胞本身固有的免疫防御和细胞杀伤作用，将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞，具有明确的肿瘤相关特异性，可引发T细胞活化，进而启动对靶肿瘤细胞的杀伤。简单地说，该技术是通过采集人体自身免疫细胞，先进行体外培养，使其数量扩增，起到增强靶向性杀伤功能的作用，然后再回输到患者体内，杀灭血液及组织中的病原体、肿瘤细胞和突变的细胞。整个治疗过程体现的是医疗干预与人体自然力的结合。

【完整的CAR－T治疗流程】分离（从患者身上分离免疫T细胞）→修饰（给分离出的T细胞加入嵌合抗原受体）→扩增（体外大量培养CAR－T细胞）→回输（将扩增后的CAR－T细胞输回病人体内）→监控（严密监护CAR－T治疗相关不良反应）。

二、国产CAR－T疗法为何定价120万元

“120万一针”！CAR－T疗法费用高昂是大家关注的焦点。2021年6月23日，国家药品监督管理局批准国内首款CAR－T疗法阿基仑赛注射液上市，用于治疗既往接受过二线或以上系统性治疗后复发或难治性B细胞淋巴瘤成人患者。据报道，现阶段对该产品累计研发投入为人民币6．75亿元。而2017年美国上市的CAR－T疗法售价单次注射分别为47．5万美元（Kymriah）和37．3万美元（Yescarta）。目前，该疗法在全球各个国家的定价基本为250万元人民币左右。

国内免疫细胞治疗产品上市后，动辄上百万元的治疗费用让很多患者望而却步，因此如何与医保或商业保险合作，降低医疗成本，成为备受关注的问题。

三、CAR－T疗法什么肿瘤都能治吗

CAR－T疗法的临床研究主要集中在血液系统肿瘤中，包括非霍奇金淋巴瘤以及急性B系淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病。目前，其在治疗血液系统难治复发大B细胞恶性肿瘤方面疗效明显，有效率达70％以上。

不过，CAR－T疗法在实体瘤治疗方面效果欠佳。相比较弥散的血液肿瘤，实体瘤是较为聚集的团块，其肿瘤微环境相对于血液系统的肿瘤微环境而言更为复杂。由于缺氧、营养物质含量不足以及代谢酸浓度过高，使CAR－T细胞无法增殖并产生细胞因子，难以浸润到实体瘤的内部。所以，针对实体瘤的CAR－T细胞疗法仍需进一步的研究。

四、CAR－T疗法的不良反应

伴随CAR－T细胞疗法的突破性成果，其严重且常见的不良反应同样值得关注。最常见的毒性反应是细胞因子释放综合征和神经毒性综合征及脱靶效应、肿瘤复发等。

1．细胞因子释放综合征

又称“细胞因子风暴”，是CAR－T细胞输入体内后，激活大量淋巴细胞导致细胞因子升高而引起的一系列炎症症状。打个比方，有癌细胞的地方会发生枪战，而身体就成了激烈的战场，导致患者持续不断的高烧、腹泻等，并可演变成毛细血管渗漏、缺氧和低血压，严重的可引起器官衰竭。

2．神经毒性综合征

常发生在CAR－T细胞输注后的第3～4周，严重时可发展为中毒性脑病。不过，神经系统的损伤通常是可逆的，大多数患者的神经系统功能可完全恢复，仅少数患者会发生死亡。

3．脱靶效应

由于肿瘤靶抗原会表达于正常组织中，故CAR－T细胞在攻击肿瘤时，也会同时攻击表达目标抗原的正常细胞，造成患者脏器损伤，甚至死亡。在早期临床试验中，就有患者发生脱靶效应——患者肺受到攻击而发生急性肺水肿，最后因呼吸衰竭而死亡。

4．肿瘤复发

研究显示，在接受CAR－T疗法治疗后完全缓解的患者中，1年内肿瘤的复发率高达30％～50％；此外，约10％～20％的患者在治疗后未完全缓解。因此，CAR－T细胞介导的免疫监测非常重要。据分析，CAR－T细胞持续性的丧失可能是抗原阳性复发的重要因素，为此，研究人员正在不断开发新的潜在治疗策略，包括双重靶向疗法以及多方位CAR－T细胞疗法等。

经过近30年的发展，CAR－T才得以应用于少数晚期血液肿瘤。它为肿瘤的治疗提供了新的思路和方法，为肿瘤患者带来希望和曙光。相信随着研究的深入，越来越多的肿瘤患者能被治愈。