国家癌症中心／国家肿瘤临床医学研究中心／中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院　　贺飞

“O药”是第一个PD－1单克隆抗体类药物，对于癌症患者来说，它是犹如“神药”般的存在。之所以被称为“O药”，因为其英文商品名Opdivo（欧狄沃）的首字母为“O”；该药通用名为纳武利尤单抗（Nivolumab），属于肿瘤免疫治疗药的一种。肿瘤的免疫治疗是一个很大的概念，而目前用于免疫治疗的药物以PD－1／PD－L1和CTLA－4三类单克隆抗体为主，称为免疫检查点抑制剂。其实，此类药物目前只对20％左右的肿瘤患者有效，所以也不是什么“神药”。

一、“O药”的发现

早在1992年，日本科学家本庶佑（Tasuku　Honjo）在小鼠的T细胞中发现并得到了的一种受体蛋白，他认为这种蛋白的活化会导致T细胞凋亡，遂将其命名为程序化死亡－1（Programmed　Death－1，PD－1）蛋白。之后，他首先提出PD－1蛋白也是人体免疫系统的一个负调控因子。2000年，在美国丹娜法伯癌症研究院工作的Gordon　Freeman和本庶佑共同发现PD－L1蛋白，并首先证明PD－L1通过结合PD－1，具有抑制T细胞的增殖和分泌细胞因子的功能。2002年，华裔学者陈列平教授发现大多数肿瘤细胞通过表达PD－L1而实现免疫逃逸。由此大幕拉开，开启了PD－1／PD－L1药物用于癌症治疗的漫长研发，直至2015年“O药”在日本获批上市。

二、“O药”的临床应用及疗效

1．临床应用

2021年8月，在距离美国FDA批准“O药”上市4个半月后，我国批准“O药”用于胃癌的一线治疗，具体适应证为：联合含氟尿嘧啶和铂类药物化疗，用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者。迄今为止，“O药”的适应证已经覆盖9个癌种，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、肝癌、胃癌。

2．疗效

（1）可使晚期非小细胞肺癌患者的5年总生存期提高3倍。根据在《临床肿瘤学》上发表的CA209－003研究，二线使用“O药”的晚期非小细胞肺癌患者的5年总生存率为16％，而化疗时代不到5％，将患者的5年总生存率提高了2倍以上。这使晚期肺癌变成慢性病成为可能。

（2）可使晚期胃癌生存获益明显。一项针对亚洲人群的Ⅲ期临床研究（ATTRACTION－2）显示，“O药”将复发难治的晚期胃癌患者的1年存活率从11．6％提高到了27．3％，提高了1倍以上；2年存活率从3．2％提高到了10．6％，提高了2倍以上。如果肿瘤显著缩小，87％的患者生存时间可以超过1年，61．3％的患者可以存活2年以上。而如果这些患者没有接受免疫治疗，只能活不到半年的时间。1500位来自多个国家患者参与的CheckMate－649试验显示：在标准化疗方案中加入“O药”，晚期胃癌患者能显著获益。“O药”联合化疗改善了PD－L1表达阳性（CPS＊≥5）患者的总生存期和无进展生存期，使“O药”在中国和美国顺利获批胃癌一线治疗用药。

三、“O药”临床应用的几个问题

问题1：应用越早越好吗？

理论上，患者免疫状态越好，应用效果越好。而且，在对肺癌等肿瘤的治疗中也显示，一线使用“O药”的效果确实比后线更好。另外，在多个临床试验中，“免疫＋化疗”用于胃癌一线已经取得了初步疗效。

问题2：疗效能预测吗？

其实，目前最大的挑战就是患者相互间疗效差异大，而且很难预测。根据“O药”治疗胃癌的数据，用药后肿瘤显著缩小的患者效果非常好。但是，如何通过生物标记物（比如特定突变基因、PD－L1表达、肿瘤突变负荷等）找到最可能获益的患者还有待进一步研究。

问题3：是否可以联合靶向药或双免疫联合？

有早期临床试验数据显示，“O药”联合瑞戈非尼治疗复发胃癌的客观缓解率超过40％，包括部分免疫单药耐药的患者。2020年，“O药”联合CTLA－4抑制剂伊匹木单抗获批用于肝癌二线治疗。

问题4：未在我国获批的适应证是不是不能使用？

将药物应用于未获批的适应证，临床上称为“超适应证使用”。我们不推荐超适应证使用。但是，如果有中国患者参与的大规模成功的临床研究或中国官方临床指南推荐等的明确证据支持，可以考虑使用。

四、对“O药”的监控和管理

2019年，“日本明星抗癌药出现严重副作用”的新闻上了热搜——11名患者应用“O药”后引发脑部下垂体病变，其中1人不治身亡。通过这件事，人们认识到了“O药”的使用风险，即不良反应。

事实上，上面由于使用“O药”引发的严重不良反应为脑垂体炎。其发生的原因是：药物可特异性地激活针对癌细胞的免疫细胞，杀灭癌细胞。但是，与此同时，被激活的免疫细胞也会对正常细胞造成杀伤，并可能会导致一系列疾病。

根据目前的认识和有限的经验，将免疫治疗带来的不良反应统称“免疫相关不良事件”。“O药”常见的不良反应主要有：①皮肤毒性。斑丘疹和瘙痒较多，苔藓病、湿疹、牛皮癣等也可能发生，大多数比较轻微。②消化道毒性。腹泻最常见，一般比较轻微；结肠炎等并发症发生率很低。不过，如果治疗中或治疗结束一段时间后出现剧烈腹痛、出血、黏液便和发热的症状，要引起注意。③肝毒性。一般在治疗开始后的6～14周出现转氨酶显著升高，大部分患者可能还会出现发热。④肺毒性。肺炎发生率不高，严重副作用比例不到1％。但是，如果联合用药，肺炎发生率可能增加。⑤内分泌毒性。可能涉及一个以上的内分泌器官，如脑垂体、甲状腺、肾上腺等，常见的包括垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退等。⑥心脏毒性。表现形式多种，如心肌病变（心肌炎为主）、心力衰竭、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。此外，还有轻度的疲劳感、食欲差、轻度咳嗽等，但多是短暂的一过性反应，通常可以耐受。

五、费用及医保情况

我国上市的“O药”有两个规格，价格分别为：4586．74元／支（40　mg：4　mL）和9250元／支（100　mg：100　mL）。价格昂贵，且尚未进入我国医保，属于自费药品。幸运的是，中国已经上市了多个进口和国产免疫治疗新药。而且，随着近几年国家实行药品集中采购和医保谈判，药品价格相对从前大大下降。

考虑医保、慈善赠药只覆盖目前已经获批的适应证，患者应优先选择有适应证的药物用于治疗，这样性价比较高。除了医保和赠药，患者还应积极参与药物临床试验。这类患者不仅可以免费用药，为了收集数据，患者还会受到系统的医疗照顾。此外，虽然免疫治疗药物较多，但无论疗效还是副作用，每个药的特点都各有不同，不建议随便互换。

最后，向大家简单介绍一下“O药”患者援助计划，其仅限低收入家庭或持有低保证的患者申请。具体申请的流程、所需材料，可以查询中国癌症基金会官网（www．cfchina．org．cn）或“中国癌症基金会欧狄沃项目”公众号。

＊CPS（Combined　Positive　Score，综合阳性分数）：用来描述肿瘤表达PD－L1蛋白水平的一个指标。CPS数值越高，说明肿瘤及微环境中表达PD－L1的细胞越多。